Naukowcy Politechniki Krakowskiej pracują nad nowymi związkami chemicznymi, które mogą pomóc w walce z potrójnie negatywnym rakiem piersi. To jeden z najbardziej złośliwych kobiecych nowotworów (nierzadko dotykający też mężczyzn). Budząca nadzieje substancja, którą opracowują badacze z Krakowa, może wejść w skład celowanego leku, wykorzystywanego w chemioterapii do precyzyjnego uderzenia w receptory komórek nowotworowych i blokowania ich namnażania. – Taka celowana terapia będzie skuteczniejsza i bezpieczniejsza dla pacjenta niż obecnie stosowane chemioterapeutyki – zapowiada Damian Kułaga z Wydziału Inżynierii i Technologii Chemicznej PK. Na projekt, którym kieruje (realizowany we współpracy z Instytutami Farmakologii PAN w Krakowie oraz Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu) otrzymał blisko 1,5 mln zł w ramach programu „Lider” Narodowego Centrum Badań i Rozwoju.
Przeciwnik bez słabych punktów
Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym typem nowotworu złośliwego wśród kobiet. Jego potrójnie negatywny podtyp TNBC (Triple-Negative Breast Cancer) to niezwykle podstępna odmiana choroby. Wykrywana u ok. 10-15 procent pacjentów charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem nawrotów i częstszym ryzykiem przerzutów odległych. Obecnie terapia przeciw TNBC opiera się głównie na chirurgicznym usunięciu guza i uzupełniającym podawaniu chemioterapeutyków, które jednak cechuje duża toksyczność nie tylko wobec komórek nowotworowych, ale także wobec zdrowych tkanek. – Dla lekarzy i pacjentów rak potrójnie negatywny to szczególnie trudny przeciwnik, bo na powierzchni jego komórek nie ma słabych punktów, takich jak receptory estrogenowe, progesteronowe czy HER2, które wykazują wrażliwość na chemio- czy hormonoterapię i są wykorzystywane w leczeniu innych podtypów raka. Komórki potrójnie negatywnego raka piersi nie mają tak dobrze rozpoznanych pięt achillesowych jak inne odmiany raka sutka – wskazuje mgr inż. Damian Kułaga.
Dlatego naukowcy z Wydziału Inżynierii i Technologii Chemicznej Politechniki Krakowskiej (w składzie zespołu także mgr inż. Anna Karolina Drabczyk i dr Przemysław Zaręba) oraz instytutów PAN kierują poszukiwania w nieoczywistym kierunku. – Wiele grup badawczych, opracowując nowe cząsteczki skupia się na typowych, znanych celach molekularnych, my postanowiliśmy celować w białko, które dotąd nie kojarzyło się z onkologią, a raczej z chorobami centralnego układu nerwowego – mówi Damian Kułaga.
Klucz serotoninowy
W ramach projektu pt. „Innowacyjne związki first-in-class, jako ligandy receptora 5-HT7 w leczeniu potrójnie negatywnego raka piersi TNBC” (finansowanego z XII edycji programu Lider NCBiR) badacze z Krakowa i Wrocławia proponują użyć – jako klucza, za pomocą którego dostaną się do komórek nowotworowych - receptora serotoninowego 5-HT7. Jego nadekspresję zidentyfikowano w wielu liniach komórkowych należących do TNBC. – Wiadomo z wcześniejszych badań, że serotonina – jako naturalny ligand receptora 5-HT7 – sama w sobie ma działanie zwiększające namnażanie się komórek nowotworowych TNBC. Z kolei blokując chemicznie receptor serotoninowy można znaczne obniżyć rozwój komórek w badaniach in vitro oraz ex-vivo. My postanowiliśmy sprawdzić, czy opracowane przez nas związki chemiczne – pochodne aminotriazyn, będące antagonistami receptora 5-HT7, również mogą powodować efekt blokujący rozwój komórek nowotworowych. I rzeczywiście uzyskaliśmy taki efekt w naszych wstępnych badaniach. Skłoniło nas to do podjęcia dalszych prac, już w ramach bardziej zaawansowanego projektu badawczego - mówi naukowiec PK.
Jego ważnym etapem było najpierw opracowanie metod syntez nowych związków - wydajnych, tanich i bezpiecznych dla środowiska. Badacze zaproponowali tu wykorzystanie mikrofal lub ultradźwięków. Obie metody skróciły czas syntezy związków z kilkunastu godzin do 5-60 minut, pozwoliły też na prowadzanie reakcji chemicznych bez użycia szkodliwych rozpuszczalników, w ich miejsce można zastosować zwykłą wodę.
Wiele grup badawczych, opracowując nowe cząsteczki skupia się na typowych, znanych celach molekularnych, my postanowiliśmy celować w białko, które dotąd nie kojarzyło się z onkologią, a raczej z chorobami centralnego układu nerwowego
Na tropie celowanego leku
Obecnie trwa synteza nowych związków i badanie ich przeciwnowotworowego potencjału. – Mamy już zsyntezowanych 100 związków, docelowo opracujemy ich drugie tyle. Każda otrzymana cząsteczka będzie przebadana – w testach radioizotopowych - pod kątem powinowactwa z receptorem 5-HT7, czyli tego czy i jak się z nim wiąże. Mamy już wyłonioną szczególnie obiecującą pulę takich związków, które wykazują aktywność i są selektywne tylko do tego receptora – zdradza kierownik projektu. To ważne, bo nowe związki mają stać się składowymi leków celowanych, które uderzą w konkretne receptory komórek nowotworowych i zablokują szlaki komunikacyjne w nich. – Nowe związki projektujemy tak, by wykazywały powinowactwo tylko z konkretnym celem molekularnym i łączyły się wyłącznie z receptorem 5-HT7. Dzięki temu lek rzeczywiście będzie neutralizował guz nowotworowy, a nie uszkodzi zdrowych komórek – wyjaśnia Damian Kułaga.
Z laboratoriów chemicznych Politechniki Krakowskie cząsteczki trafią na dalsze testy do ośrodków badawczych partnerów projektu - Instytutu Farmakologii im. Jerzego Maja Polskiej Akademii Nauk w Krakowie (grupa prof. Andrzeja Bojarskiego) oraz Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu (dr Martyna Stachowicz-Suhs z zespołu prof. Joanny Wietrzyk).
Trzy cele i większe ambicje
Naukowcy liczą na zrealizowanie w projekcie trzech głównych celów:
– opracowanie cząsteczki o działaniu przeciw TNBC, której skuteczność będzie udowodniona na modelu zwierzęcym;
– stworzenie biblioteki związków o celowanym działaniu – zarówno na receptor 5-HT7, którego stymulowanie lub blokowanie ma istotne znaczenie w kontekście leczenia np. depresji i innych chorób centralnego układu nerwowego, jak i związków o działaniu cytotoksycznym na nowotworowych liniach komórkowych. Taka biblioteka zawiera bazę związków o wstępnej bioaktywności i może być dalej rozwijana w określonym kierunku.
– opracowanie wydajnej, taniej i bezpiecznej dla środowiska metody syntezy, która może być wykorzystana do syntezy leków lub biblioteki związków.
Takie efekty projektu mogą zostać skomercjalizowane, ale nie wyczerpują ambicji badaczy. – Nawet w pełni zrealizowany projekt nie będzie w stanie odpowiedzieć na wiele jeszcze istotnych kwestii, chociażby związanych z toksycznością cząstek lub tym, jaki będzie efekt przeciwnowotworowy na innych organizmach niż myszy, na których prowadzimy nasze badania. Od etapu, na którym jesteśmy – badań przedklinicznych – do wprowadzenia leku opartego na naszym związku do terapii jest długa droga, ale podejmujemy taki szlak jako pierwsi w świecie wierząc, że przyśpieszy prace nad skutecznym leczeniem raka TNBC – podkreśla Damian Kułaga z Politechniki Krakowskiej.
Program LIDER, w ramach którego realizowany jest projekt PK, NCBiR kieruje do młodych naukowców. W jego ramach młodzi liderzy naukowi otrzymują środki na samodzielnie planowanie prac badawczych oraz zarządzanie własnym zespołem badawczym podczas realizacji projektów, których wyniki mogą mieć zastosowanie praktyczne i posiadają potencjał wdrożeniowy.
Więcej informacji na stronie projektu www.tnbc.pk.edu.pl
(mas)